Дефицит α1-антитрипсина: генетические основы, патогенез, клинические проявления о. А. Жигальцова, Н. Н. Силивончик уо «Белорусская медицинская академия последипломного образования»

Дефицит α₁-антитрипсина (А1АТ) – хроническое заболевание, сопряженное с/или вызываемое аутосомно-рецессивным расстройством белкового метаболизма, протекающее в типичных случаях с ненормально низкими значениями сывороточного А1АТ [50].

А1АТ - низкомолекулярный белок, гликопротеин, с молекулярной массой 54 000 – 55 000 Да [6]. Состоит из 394 аминокислот с метионином в активном центре и 3 карбогидратных цепочек [1, 19]. Относится к семейству серпинов - главных антипротеаз человеческой плазмы. Обнаруживается в сыворотке крови, тканевых жидкостях. Составляет 80 – 90% фракции α₁-глобулинов [6, 50] и 4% всех сывороточных протеинов [7]. Нормальная концентрация А1АТ в крови - 2,0 – 4,0 г/л [16].

Должный уровень А1АТ почти полностью обеспечивается печенью. Образование А1АТ происходит в шероховатой эндоплазматической сети (ЭПС) гепатоцитов [, 6, 7] с последующей секрецией в плазму. С общим кровотоком А1АТ попадает в легкие и другие органы. Часть А1АТ синтезируется локально альвеолоцитами, макрофагами, нейтрофилами, моноцитами, интерстициальными клетками [1], в небольших количествах - клетками кишечного эпителия и паренхимы почек.

Все представители семейства серпинов отличаются сложной структурой и свойствами. Молекула А1АТ представлена основной β-цепью А и реактивным центром, служащим “приманкой” для эластазы. Встреча с протеазой завершается связыванием ее активным центром А1АТ. При последующих конформационных изменениях А1АТ протеаза погружается вглубь молекулы и инактивируется [19]. Так, эластаза оказывается в захлопывающейся “ловушке” ингибитора, и комплекс протеаза-ингибитор подвергается лизосомальной деградации. А1АТ обеспечивает 90% всей антипротеазной активности плазмы [1].

В организме человека А1АТ выполняет защитную роль. Главной его функцией является инактивация протеаз полиморфно-ядерных гранулоцитов (эластазы, протеиназы), трипсина, химотрипсина, катепсина G, тканевого калликреина, фактора Xа, плазмина, тромбина, высвобождающихся при воспалительных реакциях [1, 50].

А1АТ является важным компонентом существующего в здоровом организме равновесия “протеолиз-антипротеолиз”. При контакте нейтрофилов с чужеродными компонентами (микроорганизмами, поллютантами) активируются механизмы неспецифической защиты, сопровождающиеся выбросом из альвеолярных макрофагов и нейтрофилов протеаз, главным образом, эластазы, призванных к разрушению чужеродных агентов. У здоровых людей воздействие протеаз на легочную ткань кратковременно и не превышает 20 мс.

Протективный и противовоспалительный эффект А1АТ заключается в предотвращении протеолитического повреждения ткани легких путем ингибирования нейтрофильной эластазы. Помимо этого эластаза разрушает и фосфатидилсериновые рецепторы, инициирующие фагоцитоз погибших в зоне воспаления клеток [47]. По некоторым данным механизм противовоспалительного действия А1АТ состоит в усилении каскадной иммунной реакции в ответ на липополисахаридную стимуляцию компонентами клеточной стенки грамотрицательных бактерий – частых возбудителей обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [1].

А1АТ также относится к белкам острой фазы [16]. Активный воспалительный процесс любой локализации, стрессовые реакции, шок, другие ситуации, сопровождающиеся освобождением нейтрофильной эластазы, опухолевые процессы, беременность, прием эстрогенсодержащих препаратов сопровождаются повышением концентрации А1АТ в крови [1, 6, 50].

А1АТ способен оказывать влияние на уровень противовоспалительной активности, увеличивая количество циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетках. А1АТ имеет высокое сродство к поверхностным рецепторам клеточных мембран. Активация мембранных рецепторов или снижение катаболизма цАМФ приводит к повышению его содержания в клетках воспаления и торможению высвобождения цитокинов и хемокинов при липополисахаридной стимуляции, к уменьшению миграции лейкоцитов, подавлению активации и пролиферации Т-лимфоцитов. Такая противовоспалительная способность А1АТ не зависит от его антипротеазной активности, характерна для физиологически измененных форм А1АТ в равной степени с нативными [25].

Эндотоксины грам-положительных бактерий стимулируют продукцию и воспалительных (фактора некроза опухолей-α (ФНО-α), и противовоспалительных цитокинов (интерлейкина-10 (ИЛ-10). Защитное действие А1АТ может осуществляться по двум направлениям: увеличению ИЛ-10 или подавлению продукции ФНО-α [25]. Модуляция выделения ФНО-α и ИЛ-10 опосредована как нативными, так и измененными формами А1АТ.

Подавление активности моноцитов в ответ на липополисахаридную стимуляцию, уменьшение миграции клеток воспаления, подавление апоптоза эндотелиальных клеток микроциркуляторного русла легких и β-клеток поджелудочной железы относятся к так называемым “несерпиновым” эффектам А1АТ.

Продукция ААТ кодируется Pi-геном (protease inhibitor) 14-ой хромосомы. Pi-локус отличается полиморфизмом [35]. Известно более 186 его вариантов [36]. Наследование осуществляется по законам Менделя аутосомно-рецессивно [50] или кодоминантно [6].

Отличие электрофоретической подвижности вариантов А1АТ лежит в основе классификации фенотипов мутации [6]. Нормальный белок имеет среднюю миграционную способность и обозначается буквой М. Z-А1АТ менее подвижен. При наследовании Pi-null аллелей ни в плазме ни электрофоретически обнаружить белок не удается [19].

Следствием полиморфизма Pi-гена являются разнообразные механизмы развития недостаточности А1АТ [19]:

1. Дефицитные аллели приводят к внутриклеточному накоплению или деградации А1АТ и высвобождению в кровоток минимальных количеств белка.

2. В результате невозможности обеспечения должной транскрипции синтезируется неполноценный или нестабильный А1АТ, разрушающийся еще до секреции.

3. Дисфункциональные аллели являются причиной снижения антиэластазной активности А1АТ.

PiZ является и дефицитным и дисфункциональным аллелем. Низкий уровень Z-А1АТ в крови обусловлен его полимеризацией и накоплением ЭПС гепатоцитов, а малое количество поступающего в кровоток А1АТ не способно ингибировать эластазу [6, 39].

Точечная мутация - преждевременное вставление стоп-кодона при Pi null мутации - вызывает образование неполноценных быстро разрушающихся белков [29].

Наследование MM-генотипа обеспечивает нормальный уровень А1АТ (20 мкмоль/л и выше), принимаемый за 100% [15]. 95% индивидуумов с тяжелым дефицитом А1АТ гомозиготны по Z-аллелю, 5% имеют другие редкие варианты [39, 50]. S-аллель является причиной умеренного снижения А1АТ. Влияние различных генотипов на уровень А1АТ в крови приведены в таблице 1.

Средние уровни А1АТ в сыворотке крови

Ощутимый патологический вклад в недостаточность А1АТ вносят Pi null-аллели. При гомозиготных состояниях А1АТ в крови полностью отсутствует [1].

Некоторые генетические варианты при электрофорезе трактуются как “P”-фенотипические. Выделены аллели P_{st аlbans}, P_yango, P_budapest, не несущие пагубных влияний, а также “вредные” варианты P_lowell, P_duarte [49]. Сочетание неблагоприятного P-аллеля с другим дефицитным аллелем может приводить к повреждению легких.

Варианты Pi-гена могут и не являться причиной дефицита А1АТ. К таким аллелям относятся М1, М2, G, X, C, D [33].

Тяжелая и умеренная недостаточность А1АТ – одно из наиболее частых патологических состояний в общей структуре [18]. Встречаемость дефекта у европейцев сравнима с частотой муковисцидоза – 1 случай на 2000 – 7000 родов [50]. При обследовании 200 000 новорожденных в Швеции в 1972 – 1974 гг. у 183 выявлена тяжелая недостаточность А1АТ [43]. Согласно расчетам в мире проживают более 175 тысяч носителей ZZ-фенотипа, свыше 3 млн дефицитных SZ- и SS-фенотипов [1].

Таблица 2

Z-мутация встречается с частотой 1 на 2000 населения Северной Европы [37], имеет наибольшее распространение на юге Скандинавии и северо-западном побережье Европы и уменьшается по направлению к юго-востоку континента. S-аллель чаще встречается на юге Европы [5].

Основной точкой приложения нейтрофильной эластазы являются белки экстрацеллюлярного матрикса легочной паренхимы: эластин, коллаген, фибронектин, ламинин, протеогликаны [1]. При дефиците А1АТ протеазы начинают разрушать не только микроорганизмы и некротическую ткань, но и опорные структуры легкого [5, 7].

Невозможность А1АТ нейтрализовать эластазу нейтрофилов или инактивация ее в недостаточной степени увеличивают продолжительность ферментативной атаки до 80 мс, неизбежно приводя к деструкции компонентов легочной ткани в зоне нейтрофильной инфильтрации и прилегающих участках. Со временем альвеолярные перегородки истончаются, под влиянием повышенного внутрилегочного давления разрываются [5, 7], поврежденная легочная ткань замещается соединительной, легкие теряют свою эластичность, развиваются обструктивные явления, эмфизема. На сегодняшний день протеазно-антипротеазная гипотеза происхождения эмфиземы является доминирующей [1].

Одним из наиболее важных факторов развития эмфиземы является курение. Ингаляция табачного дыма вызывает хроническую воспалительную инфильтрацию легочной ткани макрофагами, нейтрофилами, сохраняющуюся длительное время после прекращения курения, а его умеренные кислотные свойства усиливают образование полимеров. Хроническое воздействие табачного дыма, содержащего оксиданты, приводит к окислению метионина в активном центре молекулы А1АТ с потерей его функциональной активности при сохранении нормальной концентрации в крови [44]. Это объясняет развитие эмфиземы у курильщиков с нормальным уровнем А1АТ.

При дефиците А1АТ у носителей PiZ-аллеля серьезной особенностью А1АТ является феномен полимеризации. Аномальный А1АТ характеризуется большим молекулярным весом, худшей растворимостью, склонностью к агрегации и низкой функциональной активностью в отношении эластазы [1, 16].

В результате мутации 85% А1АТ имеют измененную структуру, нестабильно и подвергается полимеризации в местах синтеза с последующей деградацией, а некоторая часть аккумулируется в гепатоцитах и холангиоцитах в виде включений. При этом экскреция фермента в плазму уменьшается [28, 39, 50].

Мутации приводят к изменению взаимного расположения реактивного центра и β-цепи А с интернализацией скрытого домена. Это способствует формированию аберрантных связей между реактивным центром одной молекулы А1АТ и β-цепью другой. Сначала молекулы А1АТ объединяются в димеры, затем образуются полимеры [21].

Носительство S-аллелей также сопряжено со спонтанной полимеризацией А1АТ, но в меньшей степени [33], что обуславливает более высокую концентрацию фермента в крови, чем при Z-варианте дефицита. Учитывая сохраненную способность ингибировать эластазу, меньшую концентрацию полимеров в очаге воспаления, S-А1АТ оказывается способным предотвращать повреждение тканей избытком протеолитических ферментов, предупреждая клиническую манифестацию недостаточности [5].

Процесс полимеризации лежит в основе тяжелого дефицита А1АТ при Siiyama и Mmalton мутациях [30] и умеренного снижения А1АТ в плазме при PiI варианте [33].

Механизм повреждения печени точно не установлен. Предполагается, что аккумуляция полимеров А1АТ в ЭПС печеночных клеток сопряжена с их повреждением [6, 39]. Доказано развитие заболеваний печени при PiZZ-фенотипе, в отношении MZ и других форм – данные противоречивы [28, 50].

Полимеризованный Z-А1АТ выступает самостоятельным фактором снижения локальной антипротеазной защиты, приобретая провоспалительные свойства [32] и являясь хемоаттрактантом моноцитов и нейтрофилов. Нативные же M и Z протеины выраженного действия на нейтрофилы не оказывают.

Синтез полимерных форм А1АТ может иметь место в легочной ткани. Полимеры А1АТ вызывают более массивный приток нейтрофилов в легочную ткань, чем воспалительные цитокины. Этим, возможно, объясняется усиленное разрушение ткани у больных эмфиземой, носителей Z-аллеля, и прогрессирование эмфиземы у пациентов, несмотря на заместительную терапию А1АТ [32].
Дефицит А1АТ и системное воспаление

Серпины контролируют процессы коагуляции, фибринолиза, активации кининов и комплемента. Недостаточность А1АТ способствует повышению активности трипсина, химотрипсина, панкреатической эластазы, эластазы нейтрофилов, ренина, урокиназы, фактора Хагемана, других тканевых протеаз [6]. Нарушение равновесия в системе протеолиз/антипротеолиз приводит к локальному повреждению тканей и развитию различных патологических состояний, в том числе рака, аутоиммунных заболеваний, воспалительных, инфекционных процессов.

Считается, что у лиц с дефицитом А1АТ воспалительный ответ имеет более высокий установочный уровень, чем у здоровых. С повышением температуры тела, увеличивается секреция Z-А1АТ в гепатоцитах, его полимеризация и аккумуляция в зоне воспаления [28]. Имеет место более интенсивный хемотаксис нейтрофилов к очагу действия, которые, помимо основной функции санации, способствуют повреждению окружающих тканей. Так, мономер, полимеризуясь, превращается из молекулы с протективными свойствами в патологический агент. Вполне возможно, этот провоспалительный эффект полимеров лежит в основе разлитого воспаления и развития таких состояний, как панникулит (Christian-Weber syndrome) [38], гранулематоз Вегенера [22], гломерулонефрит [17], панкреатит, астма, бронхоэктазы [31].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Степень проявления генетических нарушений широко варьирует [19]. Носительство мутации может быть асимптомным или манифестировать патологией легких, печени. Более редкими проявлениями дефицита А1АТ являются поражение кожи, сосудов, почек, поджелудочной железы, кишечника [6].

Большинство легочной патологии, обусловленной дефицитом А1АТ, связано с носительством наиболее распространенных S и Z-аллелей. Лица, наследующие наряду с дефицитным нормальный М-аллель, часто подвержены высокому риску развития заболеваний легких [14].

Особенностью эмфиземы при дефиците А1АТ является преимущественное поражение базальных отделов легких и панацинарный характер. Тропность базальных отделов объясняется большим кровотоком в этих отделах, соответственно, большим поступлением Z-А1АТ, большей концентрацией полимеров и более активным воспалительным процессом. Только в одном исследовании сообщается о равном содержании Z-полимеров и в базальных, и в верхушечных отделах легких, однако, исследуемый материал был получен во время трансплантации легких, когда эмфизема была уже обширным, далеко зашедшим процессом [32].

Респираторный синдром при дефиците А1АТ развивается рано: на третьем - четвертом десятилетиях жизни. В Минске недавно описан случай недостаточности А1АТ на фоне бронхолегочной дисплазии у мальчика 5,5 месяцев, выявленный при скрининговом обследовании [2].

Наиболее частой жалобой больных, страдающих тяжелым дефицитом А1АТ, является одышка при физической нагрузке. У большинства больных регистрируются свистящие хрипы, кашель с мокротой 3 и более недель в году.

Вариабельность клинических проявлений ХОБЛ обусловлена сочетанным действием генетических факторов и факторов окружающей среды. Астма, пневмонии в анамнезе, другие респираторные заболевания у детей, хронический бронхит являются факторами риска развития ХОБЛ у больных с дефицитом А1АТ [20].

Дефицит А1АТ - независимый фактор карциногенеза. При оценке значимости различных факторов развития рака легких из 1443 больных 13,4% являлись носителями дефицитных аллелей. Pi-мутация увеличивает риск развития рака легких на 70% [48].

Сообщается о вероятной связи бронхоэктазов с низким уровнем А1АТ при отсутствии эмфиземы [31] и увеличении частоты встречаемости бронхиальной астмы [34].
Поражение печени

Патология печени – второй по частоте клинический синдром дефицита А1АТ. Поражения могут быть самыми различными: от гепатита, цирроза в младенческом и детском возрасте до латентно развивающегося криптогенного цирроза, проявляющегося в зрелые годы [6, 50].

Характерными клиническими признаками заболевания печени являются тяжелая паренхиматозная желтуха, гепатомегалия. Первыми симптомами могут быть портальная гипертензия, асцит, гиперспленизм, энцефалопатия [6]. Гепатотоксическое действие полимеров А1АТ может быть причиной развития гепатоцеллюлярной карциномы [1, 23]. У части детей патология прогрессирует до печеночной недостаточности, требующей трансплантацию печени [43].

Цирроз у взрослых с дефицитом А1АТ может развиваться и без предшествовавшего поражения в детском возрасте [23]. Пик манифестации хронического гепатита и цирроза приходится на 51 – 60 лет [6].

Панникулит – нечастое проявление дефицита А1АТ (1 случай на 1000 больных дефицитом А1АТ). Встречается при всех фенотипах. Воспалительное и некротизирующее поражение – результат протеолиза в коже, с участием неидентифицированных иммунных факторов [5].

Имеются данные, подтверждающие связь дефицита А1АТ с фибромускулярной дисплазией артерий, аневризмами и расслоением сосудов головного мозга, ревматоидным артритом, гломерулонефритом, хроническим панкреатитом, колитом [26].

Уникальное сочетание ДААТ и муковисцидоза было описано в клинике одного из Российских НИИ пульмонологии в 1994 году [11].

Характерным лабораторным симптомом дефицита А1АТ считается низкий уровень α₁-глобулинов [8]. Пороговым протективным значением считается 11 мкмоль/л. Более низкие значения А1АТ расцениваются как тяжелый дефицит.

Методы количественной оценки способности сыворотки угнетать протеолитическое действие трипсина являются наиболее доступными, но недостаточными для установления генетической причины дефицита [40]. Вторая группа методов основана на прямом измерении концентрации самого А1АТ с помощью моноклональных антител. Наконец, электрофорез в крахмальном геле, перекрестный антиген-антитело электрофорез, изофокусный в полиакриламидном геле позволяют дифференцировать генетические варианты А1АТ [6, 7].

Согласно рекомендациям Американского торакального и Европейского респираторного общества генетические исследования по выявлению мутаций Pi-гена подразделяются на категории [1]:

1. Диагностические. Проводятся лицам со сниженным уровнем А1АТ или характерными клиническими проявлениями, или при имеющихся экзогенных факторах риска ХОБЛ. Поводом для диагностического тестирования является наличие у больного ХОБЛ, эмфиземы, бронхоэктазов неясного происхождения, бронхиальной астмы с неполной обратимостью обструкции, курение и/или экспозиция поллютантами, сопровождающиеся бронхиальной обструкцией, болезни печени неясной этиологии у взрослых и детей, некротизирующий панникулит.

2. Семейные – изучаются генотипы родственников больных с подтвержденным дефицитом А1АТ, исследуются семейные случаи заболеваний печени и болезней легких.

3. Скрининговое тестирование проводится на больших выборках новорожденных, курильщиков без бронхиальной обструкции, а также в странах с высоким уровнем распространения мутаций.
ПРОГНОЗ

Среди некурящих больных дефицитом А1АТ продолжительность жизни практически равна сроку жизни здоровых людей [50], у курящих – сокращается на 10 – 20 лет [4]. При наблюдении и оценке прогноза некурящих PiZZ-носителей, включенных в Swedish National A1AT Deficiency Registry, установлено, что причинами летальных исходов были эмфизема (45%), болезни печени (28%) и онкопатология различной локализации (14%). Цирроз был доминирующей причиной смерти у больных с патологией печени. В 38% случаев наблюдалась малигнизация на фоне цирроза, и, по мнению некоторых авторов, он должен рассматриваться как предопухолевое состояние [45].

Летальность больных с неонатальным холестазом составляет 60% [6]. Сохраняющаяся гепатомегалия, повышение активности аминотрансфераз рассматриваются как неблагоприятные факторы и предопределяют формирование цирроза печени в 10% случаев [23].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Недостаточность А1АТ обуславливает развитие актуальной для Республики Беларусь патологии легких и печени. Раннее выявление дефицита предоставляет возможность индивидууму осознанно формировать образ жизни, выбирать род деятельности. Курение значительно уменьшает возраст появления первых симптомов ХОБЛ у больных с дефицитом А1АТ. Учитывая частое начало курения в подростковом возрасте, генетический анализ по выявлению недостаточности А1АТ у детей имеет значительный потенциал в профилактике легочной патологии [42].

1. 
   Аверьянов А.В., Поливанова А.Э. Дефицит α₁-антитрипсина и хроническая обструктивная болезнь легких // Пульмонология. – 2007. - №3. - С. 103 – 109.
   
2. 
   Жерносек В.Ф., Мельниченко А.И., Гапеева И.А., Сурикова Ю.В. Случай недостаточности α₁-антитрипсина у мальчика 5 лет 11 месяцев // Медицинская панорама. – 2006. - №8(65). - С. 48 – 51.
   
3. 
   Кравчук О.И., Балановский О.П., Нурбаев С.Д. и др. Геногеография коренного населения Марий Эл (по данным об иммунобиологическом полиморфизме) // Генетика. – 1998. - №34. – С. 1542 – 1554.
   
4. 
   Кучер А.Н., Пузырев В.П., Иванова О.Ф. и др. Изучение субтипов сывороточных белков у русских жителей Томской области // Генетика. – 1993. - №29. – С. 845 – 852.
   
5. 
   Пузырев В.П., Савюк В.Я. Молекулярные основы и клинические аспекты недостаточности α₁-антитрипсина // Пульмонология. – 2003. - №1. – С. 105 – 115.
   
6. 
   Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева Е.Н. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. – СПб.: Диалект; М.: БИНОМ, 2005. – 864 с.: ил.
   
7. 
   Руководство по пульмонологии / под ред. Н.В. Путова, Г.Б. Федосеева. – 2-е изд., перераб. и доп. – Л.: Медицина, 1984. – 456 с., ил.
   
8. 
   Силивончик Н.Н. Цирроз печени. – 2-е изд., испр. и доп. – Мн.: Технопринт, 2001. – 224 с.
   
9. 
   Спицын В.А., Новорадовский А.Г., Спицына Н.Х., Парик Ю.Я. Полиморфизм α₁-антитрипсина в популяциях Памира. Репродуктивная компенсация – возможный механизм поддержания генетического разнообразия популяций по генам Pi у человека // Генетика. – 1989. - №25. – С. 2218 – 2224.
   
10. 
    Цирульникова О.М., Филин А.В., Семенов Д.Ю. и др. Длительное выживание реципиентов донорской печени // Шестая Российская конференция «Гепатология сегодня» (20 – 23 марта 2001 г., Москва). – Рос. Журн. Гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. – 2001. - №1 (Приложение №12). – С. 47.
    
11. 
    Чучалин А.Г., Кронина Л.А., Воронина Л.М., Самильчук Е.И. Случай сочетания муковисцидоза с дефицитом альфа-1-антитрипсина // Пульмонология. – 1994. - №3. – С. 82 – 84.
    
12. 
    Beckman L., Sikstrom C., Mikelsaar A.-V. et al. α₁-Antitrypsin (Pi) alleles as markers of westeuropean influence in the Baltic Sea Region // Hum. Hered. – 1999. - №49. – Р. 52 – 55.
    
13. 
    Blanko I., Fernandez E., Rodriguez M.C., Fernandez A. Allelic frequency of the gene of α₁-antitrypsin in the general population in a county in Asturias // Med. Clin. (Barc.). – 1999. - №113. – Р. 266 – 270.
    
14. 
    Bomhorst J.A., O Calderon F.R., Procter M. et al. Genotypes and serum concentrations of human alpha-1-antitrypsin “P” protein variants in a clinical population // Journal of Clinical Pathology. – 2007. - №60. – Р. 1124 – 1128.
    
15. 
    Brantly M.L., Wittes J.T., Vogelmeier C.F. et al. Use of a highly purified alpha 1-antitrypsin standard to establish ranges for the common, normal and deficient alpha 1-antitrypsin phenotypes. – Chest. - 1991. - №100. – Р. 703 – 708.
    
16. 
    Carrel R.W., Lomas D.A. Alpha 1-antitrypsin deficiency – a model for conformational diseases // N. Engl. J. Med. – 2002. - №346(1). – Р. 45 – 53.
    
17. 
    Davis I.D., Burke B., Freese D. et al. The pathologic spectrum of the nephropathy associated with α₁-antitrypsin deficiency // Hum. Pathol. – 1992. - №23. – Р. 57 – 62.
    
18. 
    de Serres F.J. Worldwide racial & ethnic distribution of alpha1-antitrypsin deficiency: summary of an analysis of published genetic epidemiologyc surveys // Chest. – 2002. - №122. – Р. 1818 – 1829.
    
19. 
    DeMeo D.L., Silverman E.K. α₁-antitrypsin deficiency. 2: Genetic aspects of α₁-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk // Thorax. – 2004. - №59. - Р 259 – 264.
    
20. 
    DeMeo D.L., Standhaus R.A., Barker A.F. et al. Determinants of airflow obstruction in severe alpha-1-antitrypsin deficiency // Thorax. – 2007. - №62. – Р. 806 – 813.
    
21. 
    Elliott P.R., Lomas D.A., Carrell R.W. Abrahams J-P. Inhibitory conformation of the reactive loop of α₁-antitrypsin // Nat. Struct. Biol. – 1996. - №3. – Р. 676 – 681.
    
22. 
    Elzouki A.-N.Y., Segelmark M., Wieslander J., Eriksson S. Strong link between the alpha₁-antitrypsin PiZ allele and Wegener’s granulomatosis //J. Intern. Med. – 1994. – №236. – Р. 543 – 548.
    
23. 
    Errikson S., Carlson J., Veler R. Risk of cirrhosis and pulmonary liver cancer in alpha1-antitrypsin deficiency // N. Engl. J. Med. – 1986. - №314. – Р. 736 – 739.
    
24. 
    Fonseca-Perez T., Gonzales-Coira M., Arias S. Pi locus (α₁-antitrypsin) allelic frequencies in an Andean Venezuelan population // Gene Georg. – 1996. - №10. – Р. 65 – 74.
    
25. 
    Janciauskiene S.M., Nita I.M., Stevens T. α₁-Аntitrypsin exerts in vitro anti-inflammatory activity in human monocytes by elevating cAMP // J. Biol. Chem. – 2007. - №282(12). – Р. 8573 – 8582.
    
26. 
    Kim W.-D., Ling S.H., Coxson H.O. et al. The association between small airway obstruction and emphysema phenotypes in COPD // Chest. – 2007. - №131. – Р. 1372 – 1378.
    
27. 
    Kowalska A., Rujner J., Titenko-Holland N.V., Pilacik B. α₁-Antitrypsin subtypes in Polish newborns // Hum. Hered. – 1995. - №45. – Р. 351 – 354.
    
28. 
    Lawless M.W., Greene C.M., Mulgrew A. et al. Activation of endoplasmic reticulum-specific stress responses associate with the conformational disease Z α1-antitrypsin deficiency // The Journal of Immunology. – 2004. - №172. – Р. 5722 – 5726.
    
29. 
    Lin L, Schmidt B, Teckman J, Perlmutter DH. A naturally occurring nonpolymerogenic mutant of α₁-antitrypsin characterized by prolonged retention in the endoplasmic reticulum // J. Biol. Chem. – 2001. - №276. – Р. 33893 – 33898.
    
30. 
    Lomas D.A., Elloitt P.R., Sighar S.K. et al. Alpha₁-antitrypsin Mmalton (⁵²Phe deleted) forms loop-sheet polymers in vivo: evidence for the C sheet mechanism of polymerization // J. Biol. Chem. – 1995. - №270. – Р. 16864 – 16870.
    
31. 
    Longstreth G.F., Weitzman S.A., Browning R.J., Lieberman J. Bronchiectasis and homozygous α₁-antitrypsin deficiency // Chest. – 1975. - №67. – Р. 233 – 235.
    
32. 
    Mahadeva R., Atkinson C., Li Z. et al. Polymers of Z α₁-antitrypsin co-localize with neutrophils in emphysematous alveoli and are chemotactic in vivo // Am. J. Pathol. – 2005. - №166. – Р. 377 – 386.
    
33. 
    Mahadeva R., Chang W.-S.W., Dafforn T.R. et al. Heteropolymerisation of S, I and Z α₁-antitrypsin and liver cirrhosis // J. Clin. Invest. – 1999. - №103. – Р. 999 – 1006.
    
34. 
    Piituainen E., Sveger T. Respiratory symptoms and lung function in young adults with severe alpha(1)-antitrypsin deficiency (PiZZ) // Thorax. - 2002. - №7. – Р. 705 – 708.
    
35. 
    Riva A., Kohane I.S. SNPper: retrieval and analysis of human SNPs // Bioinformatics. – 2002. - №18. – Р. 1681 – 1685.
    
36. 
    Senn O., Russi E.W., Imboden M. Аlpha1-Antitrypsin deficiency and lung disease: risk modification by occupational and environmental inhalants // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2000. - №161. – Р. 81 – 84.
    
37. 
    Silverman G.A., Bird P.I., Carrell R.W. et al. The serpins are an expanding superfamily of structurally similar but functionally diverse proteins. Evolution, mechanism of inhibition, novel functions, and a revised nomenclature // J. Biol. Chem. – 2001. - №276 – Р. 33293 – 33296.
    
38. 
    Silverman, EK, Province, MA, Rao et al. A family study of the variability of pulmonary function in alpha1-antitrypsin deficiency. Quantitative phenotypes // Am. Rev. Respir. Dis. – 1990. - №142. – Р. 1015 – 1021.
    
39. 
    Sniger G.L., Lucey E.C., Stone P.J. Animal models of emphysema // Am. Rev. Respir. Dis. – 1986. - №133. – Р. 149 – 169.
    
40. 
    Snyder M.R., Katzmann J.A., Butz M.L. et al. Diagnosis of α₁-antitrypsin deficiency: an algorithm of quantification, genotyping, and phenotyping // Clinical Chemistry. – 2006. - №52. – Р. 2236 – 2242.
    
41. 
    Stoller J.K. Clinical features and natural history of severe α₁-antitrypsin deficiency // Chest. – 1997. - №111. – P. 123 – 128.
    
42. 
    Strange C., Moseley M.A., Jones Y. et al. Genetic testing of minors for alpha₁-antitrypsin deficiency // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. – 2006. - №160. – Р. 531 – 534.
    
43. 
    Sveger T. Liver disease in alpha₁-antitrypsin deficiency by screening of 200,000 infants // N. Engl. J. Med. – 1976. - №294. – Р. 1316 – 1321.
    
44. 
    Taggart C., Cervantes-Laurean D., Kim G. Oxidation of either methionine 351 or methionine 358 in 1-antitrypsin causes loss of anti-neutrophil elastase activity // J. Biol. Chem. – 2000. - №275(35). – Р. 27258 – 27265.
    
45. 
    Tanash H.A., Nilsson P.M., Nilsson J.-A., Piitulainen E. Clinical course and prognosis of never-smokers with severe alpha-1-antitrypsin deficiency (PiZZ) // Thorax. – 2008. - №63. – Р. 1091 – 1095.
    
46. 
    Titenko-Holland N.V., Kowalska A. α₁-Antitrypsin (Pi) subtypes in Russians and Poles // Hum. Hered. – 1992. - №42. – Р. 384 – 386.
    
47. 
    Vandiver R.W., Fadok V.A., Hoffmann P.R. et al. Elastase-mediated phosphatidylserine receptor cleavage impairs apoptotic cell clearance in cystic fibrosis and bronchiectasis // J. Clin. Invest. – 2002. - №109. – Р. 661 – 670.
    
48. 
    Yang P., Sun Z., Krowka M.J., Aubry M.-C. et al. Alpha₁-antitrypsin deficiency carriers, tobacco smoke, chronic obstructive pulmonary disease, and lung cancer risk // Arch. Intern. Med. – 2008. - №168(10). – Р. 1097 – 1103.
    
49. 
    Yuasa I., Umetsu K., Ago K. et al. Molecular characterization of four alpha-1-antitrypsin variant alleles found in a Japanese population: a mutant hot spot at the codon for amino acid 362 // Leg. Med. (Tokyo). – 2001. - №3. – Р. 213 – 219.
    
50. 
    α₁-Antitrypsin deficiency: Memorandum from a WHO meeting // WHO Bulletin OMS. – 1997. – V.75. – P. 397 – 415.